GLP-1类药物：糖尿病治疗的新选择

　　GLP-1是已发现的促胰岛素分泌作用最强的肠肽类激素，它通过与GLP-1受体(GLP-1R)结合发挥作用。GLP-1结合GLP-1R后，激活细胞膜内环腺苷酸(cAMP)和丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路。胰岛成熟β细胞的GLP-1受体偶联Gs，活化腺苷酰环化酶，产生cAMP，后者与葡萄糖协同刺激胰岛素合成和分泌，刺激胰岛素基因转录和胰岛素原生物合成，可降低胰高血糖素浓度并抑制胰高血糖素分泌，增强细胞对胰岛素的敏感性，刺激胰岛素依赖性糖原合成，降低餐后血糖浓度；通过激活蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、MAPK通道，调节凋亡前蛋白及诱导抗凋亡蛋白Bcl-2与Bcl-xL的表达，以减缓β细胞凋亡，增进其再生，促使胰岛β细胞分化并增殖。

　　现有研究表明：一方面，GLP-1可通过刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌及胃排空来降低血糖；另一方面，GLP-1还有减缓β细胞凋亡，促进其再生的独特作用。此外，GLP-1还能减慢胃排空速度，通过作用下丘脑，抑制食欲。

　　2型糖尿病患者多存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足两方面异常，在发病的中晚期往往出现胰岛β细胞凋亡。目前，临床使用的口服降糖药的作用机理多为增强胰岛素敏感性，或促进胰岛素分泌以稳定血糖，均无法解决β细胞凋亡这一难题。而GLP-1及其类似物药物的应用，使得2型糖尿病的治疗获得突破性进展，有望为糖尿病治疗提供全新的选择方案。

　　两款药物问世

　　目前获得美国食品药品管理局(FDA)批准的GLP-1类药物有两种，即Amylin制药公司的Byetta(艾塞那肽注射液)和诺和诺德的Victoza（利拉鲁肽注射液）——都已经在我国上市。

　　Byetta于2005年4月获得FDA批准，用于治疗2型糖尿病。该药是将大毒蜥唾液中的一种激素进行人工合成而获得，它的特点之一是可以模拟人体内自然分泌的激素，从而帮助人体调节血糖水平。Byetta的另外一个特点是可以恢复人体对制造胰岛素的β细胞的第一时相分泌。第一时相分泌是指由摄取食物而引发的胰岛素分泌，2型糖尿病患者在患病初期就已丧失了这种反应能力。2012年1月，Amylin制药公司开发了长效注射剂Bydureon(艾塞那肽注射液缓释剂型)，该药每周注射1次，而Byetta是每日2次注射给药。

　　Victoza于2010年获得FDA批准上市，适用于与饮食和运动进行联合治疗，以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制情况。它可作为单药治疗，也可与常用口服降糖药联合使用，每日给药1次。

　　Byetta和Victoza均为GLP-1受体激动剂，但在来源、分子结构、药代动力学方面却存在差异。那么，其降糖效果和安全性是否也存在差异呢？

　　在Victoza的大规模、全球多中心系列Ⅲ期临床试验（LEAD）中，LEAD-6研究对每日1次Victoza和每日2次Byetta进行了头对头比较。结果显示，相对于Byetta，Victoza能显著改善血糖控制水平，且患者的耐受性更好。研究结果提示，Victoza或许是2型糖尿病的一种更好的治疗选择，特别是在将减轻体重和减少低血糖风险作为主要考虑因素的情况下。

　　后起之秀众多

　　根据美国药品研究和制造商协会（PhRMA）发布的《开发中的糖尿病药物》报告来看，目前正在开发且进入临床试验阶段的GLP-1类药物有十多种，而且部分项目已进入到晚期临床开发阶段。

　　葛兰素史克的GLP-1受体激动剂Syncria（Albiglutide，用于每周1次治疗成人2型糖尿病患者），目前已完成Ⅲ期临床试验，正在等待FDA和欧洲药品管理局（EMA）做最后的上市审批。一项为期52周、名为Harmony 8的Ⅲ期临床试验研究，比较了Albiglutide与西格列汀治疗2型糖尿病伴肾功能不全的效果。结果显示，治疗第26周时已满足其能预期的主要研究终点。临床和统计学都显示出其能显著性的降低基于基线的糖化血红蛋白(HbA1，Albiglutide为8.08%，西他列汀为8.22%)，且Albiglutide比西他列汀更具优势（Albiglutide减少了0.83%，西他列汀减少了0.52%）；在主要终点，Albiglutide组比西他列汀组患者的体重明显减轻(-0.79千克vs-0.19千克)。FDA要求通过荟萃分析排除其引起心血管疾病的风险，这也是该机构注册批准任何用于治疗2型糖尿病产品时所要求的。

　　礼来的GLP-1类似物Dulaglutide(LY2189265)也是每周1次治疗2型糖尿病的药物。礼来称，Dulaglutide有望在2014年获批上市。在该公司陆续公布的Ⅲ期临床试验中，2012年10月22日的AWARD试验1，3，5结果（将该药1.5mg剂量降低HbA1c的水平作为衡量主要疗效终点）显示，研究均达到预期。2013年9月，在巴塞罗那第49届欧洲糖尿病研究(EASD）年会上，礼来发布了AWARD-1试验——Dulaglutide对978名患者治疗52周的积极结果（包括第26和52周降低HbA1c和体重指标）。2013年4月16日礼来宣布的AWARD试验2和4的结果（与甘精胰岛素非劣效性主要疗效终点）中，Dulaglutide 1.5mg剂量可降低HbA1c，两项研究都达到预期。

　　诺和诺德的GLP-1类似物Semaglutide(NN9535，是每周1次治疗2型糖尿病的药物)，也已经进入Ⅲ期临床试验。

　　在2010年成功完成的Ⅱ期临床试验后，诺和诺德执行副总裁兼首席科学官Mads Thomsen称：“Semaglutide有望进一步改善2型糖尿病的治疗。Semaglutide的临床数据显示，由于其血糖控制、减肥、低水平的低血糖的药物属性，每周一次的剂量在改善2型糖尿病患者治疗方面，具有巨大的潜力。”

　　赛诺菲的GLP-1激动剂Lixisenatide（AVE0010，每日一次单药治疗）成功达到了Ⅲ期临床试验终点。与安慰剂相比，Lixisenatide 显著降低HbA1水平，并使更多患者的HbA1水平控制在7%以下。而Lixisenatide和基础胰岛素类似物（甘精胰岛素）的组合产品LixiLan（适应证为2型糖尿病），其Ⅲ期临床试验将于2014年上半年启动。