碘克沙醇的临床安全性再度得到验证

　　2013年12月19日，由同济大学附属上海第十人民医院心内科徐亚伟教授牵头的95个医学中心、20，185例中国患者使用等渗对比剂碘克沙醇的上市后监测研究临床试验结果首次全文发表于英国放射学会唯一官方期刊《英国放射学杂志》。

　　“随着血管造影和 PCI 新技术的快速发展，其适应证也在不断地扩展，介入手术量随之呈现几何级数增长。与此同时，PCI 技术应用中不可或缺的造影剂使用也随之同步增长，特别是在一些复杂介入手术中，往往需要大剂量、反复多次使用造影剂。据了解，造影剂根据其渗透压的不同可分为高渗、低渗和等渗造影剂三大类。目前临床上广泛使用的是以碘克沙醇为代表的等渗造影剂。其2001年被中国SFDA批准， 既往在中国进行的一项III期研究样本量较小（共120名患者：碘克沙醇组60名，对照组60名），并且对延迟发生的不良反应未进行深入研究。德国曾于2010年对9515例 CT 血管造影使用碘克沙醇的患者的急性不良反应率进行了调查（急性不良反应率 0.75%）。另外，目前我国心血管病介入诊疗中广泛应用的非离子型等渗对比剂碘克沙醇，己于2009年被纳入到国家医保目录，预期将来会更广泛地使用。由于缺少中国人群的安全性数据（特别是延迟发生的药物不良反应），因此，有必要进行一个大规模的研究，收集中国人群使用该产品的上市后安全性数据。上市后监测研究 (PMS) 是在临床实际使用情况下从大样本，非选择性人群中进一步获得药物安全性和耐受性数据的有效方法。在真实世界中观察碘克沙醇的安全性，在指导医师进行临床实践的同时，以期达到更好的保护患者的目的。这是“ 20，185位中国患者使用碘克沙醇(威视派克，GE)的前瞻性研究”牵头专家徐亚伟教授做的背景介绍。

信息发布会现场

　　 据介绍，自1895年发现 X 射线以后，对比剂也经历了100余年的发展历程——从1928年苯酸钠盐用于静脉肾盂造影应用开始，对比剂应用于临床约有80年的历史。上世纪50年代，首个离子型碘对比剂三甲苯-泛影酸，凭借其毒性低、浓度高的特点，开始广泛应用于泌尿系统造影，迎来了现代对比剂的第一个突破性发展。目前仍在使用的各种离子型对比剂几乎都是由它衍生出来的，但遗憾的是，离子型对比剂的副反应发生率仍然相对高，肾脏耐受性差。60年代末，出现了非离子型单体对比剂甲泛葡胺，这是第一代非离子型对比剂，也是现代对比剂发展史上的第二个突破性进展。其渗透压低，耐受性较离子型对比剂有了明显提高，但性能不稳定。1971年，首个第二代非离子型单体对比剂——碘帕醇面世，作为第二代非离子型低渗对比剂的代表，以其肾毒性低、性能稳定、副反应少等优势，迅速取代离子型对比剂应用于 CT 增强检查、心血管造影检查和 PCI 手术。70年代中期至80年代，碘普罗胺、碘海醇等低渗对比剂相继问世并广泛应用于介入诊疗中，标志着对比剂发展史上的第三次突破。随后， GE公司又推出了非离子型等渗二聚体对比剂——碘克沙醇，其渗透压更低。需要说明的是，非离子型碘对比剂不与血浆蛋白发生结合，而是通过血流快速分布于身体各部位，并几乎全部在24小时内通过尿液排泄。

　　客观地说，目前关于心血管介入病人 CIN 发生率和对比剂种类的相关比较研究已经开展了较多，且主要集中于非离子型低渗对比剂与非离子型等渗对比剂两者之间的比较，但具有共同的局限性——每项研究的入组例数相对有限。其中， 2003年发表的 NEPHRIC 研究，入选129名患者；2007年6月公布的 CARE 研究，入选414例患者；ACC2008公布的 CONTRAST 研究，入选324例患者；之前最大规模的临床试验是德国一项入组9515例患者的研究。需要强调的是，这些研究提示术者，无论选择等渗或者低渗对比剂，术前对患者进行危险分层，术中减少造影剂的使用量和围手术期的充分水化对于预防 CIN 显得十分重要，这些预防工作也是最基本的措施。同时，国外的多项双盲、随机、与其他造影剂对比的研究已经评估了碘克沙醇的安全性，使用碘克沙醇出现的中度至重度不适感明显低于碘海醇、碘克酸、碘普罗胺和碘帕醇。相比碘美普尔和碘海醇，碘克沙醇引起的注射部位疼痛和热感更低。通过上述结果，我们迫切需要一个大规模多中心的临床研究，来进一步证实碘克沙醇的安全性，同时对其可能出现的不良反应及应对措施进行研究。

　　 资料显示，碘克沙醇作为一种新型的非离子型、等渗的双体含碘造影剂，各种临床应用浓度的碘克沙醇即用型溶液在加入电解质后均与血液等渗，因为等渗，所以对血流动力学和电生理的影响较小，注入血液后不会引起血浆渗透压的改变，使局部细胞内外和血管内外发生液体转移的可能性减小，从而减小细胞形态改变和血管舒缩改变，减轻了病人的不适和不良反应。国外进行的一项对比研究显示，碘克沙醇所致的注射部位疼痛和发热感明显少于低渗造影剂碘美普尔。另两项国外研究还表明，碘克沙醇可明显降低已有肾损害和糖尿病高危患者发生造影剂肾病的危险性。

　　 鉴于对比剂主要用于诊断而不是治疗，所以与治疗性药物相比，它们的安全性界值需要更高，安全性特征也需要更好，因此，通过大样本、非选择性的上市后监测使用碘克沙醇的患者群，有助于全面获得其用在临床应用中的安全性资料。为此，在徐亚伟教授和吕滨教授的协同组织下，在95个研究中心共入组了 20185 例患者使用研究药物碘克沙醇，观察其临床安全性，成为目前全球最大规模的对比剂相关临床研究。此外，本研究过程中失访的患者极少，仅为 0.08% 。

　　据报道，本研究为描述性临床试验，共有国内19个省市95家研究中心参与，研究自2011年7月正式启动，2012年10月试验结束。是一项前瞻性、非干预、多中心、开放设计临床试验。研究的主要目的是分析各种适应证 (包括冠脉 CT 血管造影 (CCTA)/CT 增强 (CECT) 、介入放射 (IR) 、采用或不采用经皮冠脉介入术 (PCI) 的冠脉造影 (CAG))）的中国人群使用碘克沙醇的药物不良反应。评估碘克沙醇用于中国人群中的安全性特征，该研究的设计是入组 2 万名患者。基于这一样本量，可以发现发生率为1.5/10，000的罕见 ADR。次要目的：（1）评估急性发生和延迟发生药物不良反应（ADR）的潜在风险因素；（2）评价碘克沙醇给药后的患者不适感 (注射部位疼痛、热感或冷感) 。本临床试验数据管理和统计学分析遵循临床研究的 GCP 指导原则。

　　研究结果显示，使用碘克沙醇后的不良反应患者总发生率为 1.52% ，其中急性不良反应患者总发生率 0.58% ，最常见的为最常见的为胃肠系统疾病，发生率为 0.22%， 包括恶心、呕吐等；延迟不良反应患者总发生率0.97% ，最常见于皮肤及皮下组织类疾病，发生率为 0.68% ，包括皮疹、荨麻疹等；严重不良反应 0.01% (1 例是 PCI 术中出现过敏性休克，1例是急性过敏反应并发冠脉痉挛），无与碘克沙醇相关的死亡病例报道。从检查类型来看，不良反应最多见于冠脉 CT 血管造影（3.18%）增强 ， 其次为 CT 造影（2.15%）。多因素回归分析显示，患者不良反应发生率与女性、静脉使用对比剂、体重≥ 80 公斤、年龄 <65 岁、注射造影剂流速、患者有既往发生对比剂反应史高度相关。碘克沙醇给药后的患者不适感： 94.8% 的病人不适感为无或轻度。

　　 在该研究风险因素的分析中，既往发生过对比剂反应的患者以及低年龄组的患者不良反应发生率较高，这与国外的风险因素相关分析一致。但在该研究中，有高血压的患者，其不良反应发生率低于无此风险因素的患者，但国外的研究中未提示这一结果。

　　 在进行冠脉CT血管造影/CT 增强检查中不良反应发生率明显高于其他检查类型。静脉穿刺状态“差”的患者不良反应发生率也高于“适中”的患者，研究中虽出现穿刺状态“好”的患者不良反应发生率高于“适中”的患者，但两组发生率之间比较无差异。静脉穿刺患者的不良反应总发生率明显高于动脉穿刺患者的不良反应总发生率。同时研究结果还显示不同给药剂量组间不良反应发生率均无明显差异。

　　研究结果也显示碘克沙醇进行预热的患者不良反应发生率高于未预热的患者。碘类造影剂使用前进行预热至体温水平（37℃）能降低造影剂的粘度，而且在静脉注射使用中能减少不良事件的发生率和加快造影剂输入静脉的速度  。一项行CT检查的造影剂研究结果显示，在静脉内注射碘帕醇300的患者中，当注射流速＜6ml/ 秒时，造影剂是否预热（加热至37℃）与不良事件的发生率无明显相关性；在静脉内注射较为粘性的碘帕醇370患者中，未预热组出现了高于预热组近三倍的渗出液情况，以及较多的不良事件。

　　亚组分析中，1）动/静脉穿刺状态为“好”的患者，静脉穿刺患者不良反应的发生率明显高于动脉穿刺患者；2）进行自动高压注射碘克沙醇的患者不良反应发生率也显著高于手工注射的患者；3）多数患者使用碘克沙醇后无疼痛和热、冷的不适感，且具有不适感的患者均以轻度为主，这可能与碘克沙醇的等渗特点有关。动/静脉穿刺状态与疼痛感、热感、冷感和整体不适感的发生率有明显的相关性，研究显示穿刺状态“好”的患者发生率最低，穿刺状态“差”的患者发生率最高，这与国外已报道的造影剂研究结果相似。研究药物碘克沙醇在使用前进行预热的患者中，除注射部位冷感外，疼痛感、热感和整体不适感的发生率均高于未预热的患者。本研究中，进行自动高压注射碘克沙醇的患者较多，结果显示手动注射碘克沙醇的患者疼痛感和冷感的发生率均高于自动高压注射碘克沙醇的患者，而热感则相反。

　　该项全球最大的碘克沙醇安全性临床研究，表明研究等渗对比剂碘克沙醇在中国人群中是一种安全性和耐受性好的对比剂。碘克沙醇的安全性再次得到了证实。同时，明确了哪些患者是发生不良反应事件的高危人群，哪些措施可以减少不良反应事件的发生。更为重要的是，该项临床试验入组人群为常规进行各项需要对比剂注射的患者，同时患者来自95个不同的中心，这也保证了该试验应用于临床的适用性、可靠性极高，而发生偏倚的可能性降至了最低。因此，该试验结果对指导临床工作者从选择性使用碘克沙醇转变为常规使用碘克沙醇提供了依据。