血栓性血小板减少的病因至今尚未完全阐明。多数患者无因可寻，称为原发性。少数患者可有遗传、免疫异常、感染、妊娠或用药史等背景，如继发于药物过敏（抗生素如青霉素类、磺胺药、碘、苯妥英钠、口服避孕药等）；中毒（CO、染料、油漆、蜂和狗咬等）；感染（细菌、立克次体、呼吸道及肠道病毒、流行性感冒、支原体肺炎属等）；免疫性疾病（如类风湿关节炎、脊柱炎、系统性红斑狼疮多动脉炎舍格伦综合征）；妊娠后期、肿瘤化疗（丝裂霉素多见）、环孢素A，服用雌激素及黄体酮、注射疫苗等以及HIV感染相关的疾病等等。
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